Terapia Genética – uma promessa para o futuro das doenças raras

O que são os genes e qual a causa das doenças genéticas?

Os organismos biológicos, sejam eles plantas, animais, fungos ou bactérias (para citar alguns dos mais conhecidos exemplos dos 5 Reinos em que se dividem e classificam cientificamente os seres vivos), têm por base uma estrutura de ADN (ácido desoxirribonucleico) que codifica sob a forma de genes as instruções de síntese de proteínas, que em última análise permitem o seu desenvolvimento, crescimento e reprodução.

Os genes, organizados em cromossomas, estão alojados nos núcleos das células. No nosso caso, seres humanos, temos 23 pares de cromossomas que no total alojam cerca de 30 milhões de códigos de ADN responsáveis em, última análise, por todas as funções específicas do normal funcionamento do corpo.

Uma doença genética é, essencialmente, um problema com as instruções codificadas no ADN.  Nos casos em que ocorre uma mudança na sequência da composição do genoma (nome do conjunto de material genético constituído pelo ADN), teremos o que chama uma mutação e se essa mutação provocar uma alteração patológica (ou seja, capaz de provocar uma alteração prejudicial ao normal funcionamento do organismo) teremos uma doença de origem genética. Estas doenças são muitas vezes herdadas ou, em casos menos frequentes, podem ocorrer também espontaneamente. Algumas delas são provocadas por uma única mutação, outras por várias.

O que é uma doença rara?

Apesar de não existir uma definição universalmente aceite de doença rara, temos alguns critérios que são usados em diferentes regiões do mundo. Por exemplo, nos Estados Unidos da América, uma doença rara é definida por afetar menos de 200.000 pessoas, enquanto que na Europa esse critério é afetar menos que 1 em 2000 pessoas. Em Portugal, considerando o conjunto total de doenças que cumpram com o critério europeu, teremos aproximadamente 700.000 portadores de doenças raras, sendo que nem todas estarão diagnosticadas. Temos doenças que afetam menos de 5 pessoas e outras que afetam 5000 pessoas, quase no limite superior da definição. Posto de outra forma, quase 1 em 10 pessoas terão uma doença rara, sendo metade delas crianças.

Estão descritas aproximadamente 7000 doenças raras, com mais e mais patologias a serem descobertas com o evoluir da medicina e o passar do tempo. Destas, apenas 5% terão medicação especificamente investigada e aprovada para tratar os problemas muito particulares que estes doentes enfrentam, e que em cerca de 80% dos casos são de origem genética, podendo ser fortemente incapacitantes e potencialmente fatais.

Apesar das barreiras e limitações inerentes à raridade destas doenças, temos presenciado desenvolvimentos técnicos e científicos que têm permitido avanços em diversas áreas de conhecimento. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) tem estimulado as companhias farmacêuticas a investigar e desenvolver medicamentos para as doenças raras – os denominados Medicamentos Órfãos.

Por exemplo, no campo da Hemofilia, tem-se assistido recentemente a um avanço tecnológico, culminando na disponibilização de diversos tratamentos, desde fatores de coagulação de maior duração de atividade até medicamentos administrados por via subcutânea. Mas a inovação transformacional nesta área continua e o futuro afigura-se promissor em termos de opções terapêuticas para as pessoas com hemofilia, particularmente por ser uma doença bem caracterizada e causada pela mutação num único gene, o que a torna numa excelente candidata ao desenvolvimento de tratamentos baseados em terapia genética.

As Terapias Genéticas

Os medicamentos baseados em terapia genética constituem uma nova abordagem ao tratamento, verdadeiramente transformadora, através da qual um gene funcional é transferido para o órgão-alvo do organismo (ou corrigido diretamente), como por exemplo o fígado, com o objetivo de produzir uma proteína em falta ou que não funciona devido à mutação do gene, como, por exemplo, os fatores de coagulação na hemofilia. Ao utilizar os genes como medicamentos, ou a torná-los um alvo terapêutico, é possível direcionar o tratamento à origem de uma doença genética, potencialmente com apenas uma dose.

Estão a decorrer atualmente cerca de 4500 ensaios clínicos que pretendem avaliar a possibilidade de utilizar esta tecnologia (terapia genética) para tratar doentes em áreas tão diversas como doenças monogénicas (patologias em que ocorre uma alteração num único gene), doenças raras, vários tipos de cancro, doenças infeciosas e doenças cardiovasculares.

Existem vários tipos de terapias genéticas em avaliação, e até algumas terapêuticas já aprovadas que utilizam estas abordagens

Como representado no esquema acima, a terapia genética pode utilizar várias abordagens para corrigir o erro genético que estará na origem das várias doenças genéticas. Por exemplo, uma das formas que mais se investiga atualmente visa a introdução de um gene funcional ou terapêutico, ‘construído’ através de engenharia genética, sendo transportado e entregue por um vetor específico. O gene terapêutico introduzido no vetor é uma cópia similar ao gene que causa a doença genética, que contém a mutação do gene corrigida, permitindo a produção correta da proteína em falta ou não funcional.

Os vetores como ferramentas da terapia genética

Numa das abordagens possíveis, como descrito acima, o sucesso da terapia genética depende fortemente de “veículos” seguros e eficazes – os vetores – para a transferência de genes para as células do corpo humano. Os vetores baseados em AAV (Vírus Adeno Associados) são, atualmente, os mais utilizados nos ensaios clínicos de terapia genética. Apesar dos AAV serem vírus, a sua utilização na terapia genética não está associada a causar doença nos seres humanos pois são usados na sua forma recombinante (alterada intencionalmente para não causar doença), que não contém ADN viral, mas sim o gene funcional e outros elementos necessários para a função de vetor.

O vetor será administrado por via intravenosa ao doente, transferindo o gene terapêutico para o órgão-alvo envolvido na função afetada. Através de diversos mecanismos específicos no núcleo das células, estas usam esse gene terapêutico para produzir a proteína que estava em falta ou que não funcionava.

Estes vetores, permitem direcionar a terapêutica ao órgão específico, mas não integram o gene terapêutico no ADN do doente, ou seja, o gene terapêutico inserido fica no núcleo da célula separado do ADN do doente, o qual não sofre alterações.

Potencialidades e Desafios

As terapias genéticas são alternativas promissoras para pessoas com doenças genéticas, mas não serão, pelo menos para já, uma solução para todos os doentes e para todas as doenças. Atualmente, os ensaios clínicos com terapia genética têm-se focado maioritariamente em doenças monogénicas (causadas por defeitos num único gene), em oposição às doenças multifatoriais (causadas por mais de um fator ou com mais de um gene envolvido). À medida que a avaliação destas terapias avança, vão sendo identificados benefícios e desafios e áreas onde é necessária mais investigação. Entre os potenciais benefícios incluem-se:

• A capacidade de os doentes passarem a produzir a proteína que antes eram incapazes de produzir ou de produzir corretamente
• O potencial para restaurar a função em tecidos ou células afetadas ou abrandar a progressão da doença
• O tratamento de utilização única, que pode potencialmente permitir a uma pessoa tratar a sua doença sem necessidade de medicação crónica
• O potencial para mudar substancial e positivamente a forma como as pessoas vivem com as doenças genéticas que as afetam

Quanto aos potenciais desafios relacionados com a terapia genética, estão atualmente a decorrer ensaios clínicos para responder a várias dessas questões, incluindo a duração do efeito de uma terapia genética específica e a resposta imunitária do nosso organismo a esse tipo de tratamentos. À medida que os estudos avançam, as respostas a estas questões irão sendo conhecidas, o que irá permitir às agências do medicamento (como a EMA, o Infarmed e a FDA – U.S. Food and Drug Administration) avaliar a eficácia, a segurança e a qualidade destes medicamentos antes de serem aprovados e administrados aos doentes elegíveis.

Atualmente, e para terapias genéticas que tenham por base a tecnologia de vetor, a elegibilidade para tratamentos será determinada por vários critérios, incluindo a avaliação da existência de certas doenças prévias ou a idade do doente no momento do tratamento. Será ainda necessário avaliar no sangue de cada doente a presença de anticorpos (parte da resposta do sistema imunitário a elementos considerados estranhos ao organismo, e como tal potenciais ameaças) específicos para o vetor utilizado na terapia genética, os quais poderiam neutralizar o efeito do tratamento. Estes anticorpos podem existir em pessoas que tenham tido uma exposição prévia ao vírus na comunidade ou que já tenham recebido terapia genética e, por esse motivo, desenvolvido esses anticorpos. É imperativo que os ensaios clínicos, que são um pilar fundamental da investigação clínica e da utilização de medicamentos, forneçam a informação necessária sobre estes medicamentos baseados em terapias genéticas, de forma a determinar a sua eficácia e segurança.

Considerações Futuras

O primeiro medicamento baseado em terapia genética foi aprovado na Europa em 2012. Atualmente existem já vários tratamentos baseados em terapia genética aprovados na Europa. Até 2023, estima-se que possam existir até 30 medicamentos baseados em terapia genética aprovados pela EMA.

Tendo em conta os avanços destes novos tratamentos transformadores e a mais-valia na qualidade de vida que poderão vir a trazer aos doentes, é importante que todos os intervenientes comecem a discutir o acesso e a sua implementação clínica, de forma a estarmos preparados para o dia em que se tornem cada vez mais uma realidade.

«Entre as várias terapêuticas inovadoras em desenvolvimento, as que se baseiam em terapia genética têm o potencial de transformar o paradigma de tratamento para muitos doentes em todo o Mundo nos próximos anos», Susana Castro Marques, Diretora Médica da Pfizer Portugal