A equipa de Conceição Calhau, docente e investigadora da Faculdade de Ciências Médicas da NOVA Medical School da Universidade Nova de Lisboa, está a desenvolver um estudo com hospitais nacionais (Gut microbiota, Spark and Flame of COVID-19 Disease) sobre o papel da microbiota na resposta à Covid-19.

Será que a disbiose que afeta doentes crónicos como os indivíduos com diabetes, hipertensão ou obesidade está por trás da maior suscetibilidade destes doentes ao desenvolvimento dos quadros mais graves da Covid-19?

Esta é a premissa da investigação que recebeu o apoio da Fundação para a Ciência e a Tecnologia e da Biocodex e que pode vir a ajudar a encontrar respostas mais eficazes para a prevenção e tratamento da patologia causada pela infeção por coronavírus.

Como surgiu esta hipótese de investigação sobre a relação entre a microbiota e o desenvolvimento dos quadros mais severos de Covid-19 em pessoas infetadas com coronavírus?

Foi o reunir de duas condições: o olhar do observador e o observado. Primeiro, o olhar do observador deste grupo de investigação que, nos últimos seis anos, se tem dedicado à investigação da microbiota intestinal.

Por outro lado, o observado é que nos últimos 50 anos temos percebido que a sociedade, sobretudo a sociedade moderna, tem como principal problema de saúde pública as chamadas doenças crónicas não comunicáveis, estamos a falar do excesso de peso e obesidade, da diabetes e da hipertensão. Este é o grande peso em termos de saúde pública, sobretudo nos países mediterrânicos – Portugal Espanha, Itália e Grécia – que são países com uma prevalência de excesso de peso e obesidade superior aos outros países da Europa.

Ao olhar para a situação em 2020, o que acontece nesta pandemia da Covid-19 é que estes indivíduos, que já eram um problema, são os mais vulneráveis à severidade [da doença] mediante uma infeção com o novo coronavírus. Isso ficou muito claro, principalmente quando [a pandemia] chegou à Europa, no início de março, e assistimos ao que se estava a passar em Itália e em Espanha. As notícias que passavam na comunicação social eram sobretudo sobre estes países e sobre os indivíduos de risco: os hipertensos, os obesos e os diabéticos.

O nosso olhar foi colocar a hipótese de – sabendo como estas patologias de que a sociedade padece são consequência do estilo de vida e sabendo que as bactérias que vivem no intestino têm sofrido modificações e estão na base comum destas patologias – saber se esta vulnerabilidade que é o cursar da infeção se relaciona com uma alteração na microbiota intestinal.

Mais, sabemos também há muito tempo que a microbiota intestinal tem uma importância imensa para o sistema imunológico.

O objetivo é, então, perceber se estes indivíduos por já terem uma doença de base, ou várias, estão mais suscetíveis desenvolver um quadro severo de Covid-19 depois de contraírem o vírus e perceber se o sistema imunitário já está diminuído por terem a microbiota com alterações?

Que há um comprometimento do sistema imunológico é o que se sabe relativamente à Covid-19. Efetivamente os indivíduos estão debilitados nesse sentido.

Aquilo que temos como hipótese é que, de facto, conforme os graus de severidade nos grupos de indivíduos, existem diferenças na microbiota intestinal, o que quer dizer que, eventualmente, seja a microbiota saudável que nos dará uma imunidade, ou pelo menos uma não-resposta com severidade, relativamente à infeção pelo vírus.

E relativamente às pessoas que não tendo nenhuma doença de base que as coloque num grupo de risco também vão avaliar se poderão ter uma microbiota que as torne mais suscetíveis e assim explicar os casos de pessoas saudáveis e sem fatores de risco conhecidos que desenvolvem um quadro severo de Covid-19?

Nós não temos como critério de inclusão neste estudo apenas os indivíduos diabéticos, obesos e hipertensos. O nosso critério de inclusão é ser adulto e estar infetado, esteja em isolamento em casa, em isolamento em enfermaria ou em quarto ou em cuidados intensivos. O que quer dizer que mesmo os indivíduos não identificados como diabéticos ou hipertensos ou que tenham uma comorbilidade, até nesses podemos encontrar uma microbiota que esteja desregulada e explique aquilo que foi a severidade da patologia. Ou seja, um indivíduo que está nos cuidados intensivos, não é obeso, não é hipertenso, não é diabético e não se contava que tivesse um quadro complicado até tem uma microbiota semelhante aos outros por razões várias. Até podemos apanhar indivíduos que ainda não são diabéticos, mas, se calhar, daqui a um tempo, passariam a ser.

É perfeitamente consensual na comunidade científica e na comunidade médica que a microbiota intestinal estando alterada como consequência dos nossos estilos de vida vai desencadear todas as patologias de que estamos a falar e que têm em comum um processo inflamatório crónico de baixo grau e uma incapacidade de resposta do organismo relativamente a infeções. É um padrão comum em todos eles e, assim, faz sentido ver se tem também um papel importante na resposta à Covid-19.

O novo coronavírus, eventualmente, pode sofrer alterações, podemos ter uma intervenção com uma vacina, mas a vacina será específica para aquilo que conhecemos do vírus hoje.

Isto pode ser uma oportunidade para uma lição: é que estes indivíduos que já andavam doentes, têm uma disbiose intestinal e têm muitas doenças associadas e depois quando surge o novo agente infecioso efetivamente é uma razia para eles. E em termos de sociedade sabemos o peso que isto tem, sabemos o que gastam ao sistema nacional de saúde, como aquilo que implica em termos económicos no país.

Faz todo o sentido investir cada vez mais naquilo que possa ser a prevenção de um novo agente infecioso.

E que ligação tem a microbiota com a enzima conversora da angiotensina 2 que tem sido descrita como uma porta de entrada para o coronavírus nas células humanas?

Relativamente à microbiota na Covid-19 estamos a falar num conjunto de pontas soltas que estamos a tentar ligar. O que já se sabia é que a microbiota intestinal, fora do contexto Covid-19, é importante para modular a expressão da enzima de conversão da angiotensina tipo 2, que modula a sua expressão quer a nível intestinal, quer a nível pulmonar. A própria microbiota intestinal tem mecanismos para regular esta informação a nível intestinal e pulmonar.

Entretanto, no mês de abril, um trabalho internacional mostrou que há fragmentos de bactérias intestinais no pulmão e que podem estar relacionadas com esta comunicação.

Obviamente, há aqui um conjunto de informação que já se sabe e que faz sentido levantar a hipótese: o que é que o coronavírus tem de relação com esta proteína?

O que tem sido descrito é que ele aproveita esta enzima de conversão da angiotensina tipo 2 como porta de entrada para o órgão alvo. Do ponto de vista respiratório para entrar no pulmão, mas agora também já se sabe que há presença do vírus nas fezes – e a comunidade científica começa a alertar para a importância de fazer o despiste da presença do vírus nas fezes – e estando ele no intestino vai facilitar a expressão desta enzima de conversão da angiotensina tipo 2 no intestino e isso vai permitir mais uma porta de entrada do vírus para o organismo.

Isto ainda é um conjunto de hipóteses das quais ainda estou a aguardar os resultados.

Em que ponto da investigação é que o grupo se encontra?

Construímos o projeto no fim de março, princípio de abril, depois fizemos tudo o que era necessário em termos de comissões de ética, envolvendo os hospitais e os médicos de cada hospital. A partir de 21 de abril começamos nos hospitais a fazer a recolha de fezes, neste momento ainda, nem um mês temos, mas já recebemos dos hospitais as amostras e a partir dessas fezes temos de preparar o DNA.

Daqui a duas semanas conto ter já um conjunto de resultados preliminares importantes para termos alguma leitura.

Quantos doentes e hospitais gostaria de ver envolvidos no estudo?

Nós desenhamos o projeto com três hospitais e neste momento já são cinco. Neste momento temos o Hospital S. Francisco Xavier, o Hospital Curry Cabral, a CUF Infante Santo e a Norte temos o Hospital de S. João e o Hospital de S. Sebastião em Santa Maria da Feria. Em termos de hospitais já temos uma cobertura bastante interessante do país e das realidades das diferentes zonas.

Neste momento não tenho ambição de ir buscar mais hospitais.

O perfil amostral que inicialmente previmos foram 60 amostras, mas agora temos ambição de ter mais amostras pois quanto maior for o tamanho amostral provavelmente maior será a robustez da evidência e até podemos encontrar outras realidades que não tínhamos previsto.

De que forma esta investigação poderá refletir-se na prática clínica? O vírus veio para ficar como frisou a Organização Mundial da Saúde, como é que as conclusões desta investigação poderão ser aplicadas quer na prevenção, quer tratamento da Covid-19?

O impacto dos resultados deste estudo clínico que é observacional é identificarmos fragilidades da microbiota em determinados grupos. Vamos pôr a hipótese de, em cuidados intensivos, encontrarmos nos doentes com maior severidade a falta de um grupo de bactérias, de uma família de bactérias, que até posso identificar muito bem quais são as funções metabólicas dessas bactérias, e realmente isso justificar aquilo que pode ser o quadro da severidade. Coloca-se então a hipótese de se fazer a administração de um probiótico para tornar os indivíduos menos vulneráveis, prevenindo aquilo que pode ser o cursar de maior severidade da doença.

Por outro lado, num ensaio clínico de intervenção, num segundo momento de Covid-19, eventualmente, ter um consórcio de bactérias, um probiótico ou até um transplante fecal para podermos remover a microbiota que deixa o indivíduo vulnerável e dar uma microbiota com uma probabilidade maior de resistir à patologia. Mas isso será um estudo seguinte. Uma coisa é a [demonstrar] a associação e outra será fazermos estudos de intervenção.

Qual é a expectativa para a apresentação das conclusões deste estudo?

Tenho uma expectativa muito grande pelo impacto que a investigação possa ter. Estou muito satisfeita que tenha sido financiado porque é um tema que agora está a ser muito discutido, mas é muito disruptivo para aquilo que possa ser uma pergunta inicial. O nosso grupo tem feito investigação nesta área, mas ainda é uma área muito incipiente na comunidade medica.

O financiamento é para apresentar relatório até 21 de julho, tenho uma agenda muito própria e tenho a expectativa de apresentar resultados muito antes e fazer publicações em revistas internacionais.

Não posso deixar passar que, para além dos doentes, as estrelas deste estudo são os médicos e os hospitais que estão muitíssimo empenhados. Apesar de estarem na primeira linha do tratamento da Covid-19 e mostram uma disponibilidade para o esforço nacional na área da investigação.

RV/SO

 

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