Larvas de peixe-zebra poderão servir de “avatares” para otimizar o tratamento personalizado do cancro

Dois cientistas portugueses decidiram testar o uso de larvas de peixe-zebra para simular in vivo as respostas aos fármacos de tumores humanos, transformando as larvas em autênticos “avatares” dos doentes

Peixe-zebra com tumor proveniente de um doente (a vermelho)

Crédito: Rita Fior

 

Cientistas portugueses mostraram pela primeira vez que as larvas de um minúsculo peixe poderão um dia tornar-se o modelo de eleição para prever a resposta dos tumores malignos humanos às diversas quimioterapias habitualmente utilizadas. A se confirmarem os resultados desta equipa, co-liderada por dois cientistas do Centro Champalimaud, em Lisboa, deverá ser possível escolher rapidamente e com segurança o tratamento mais eficaz para cada doente. O estudo vai ser publicado na edição online de 21 de Agosto de 2017 da revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Atualmente, de uma forma geral, a eficácia de uma quimioterapia anti-cancro não é testada de modo personalizado. Os tratamentos são “receitados” tendo em conta as taxas de sucesso obtidas em ensaios clínicos com muitos doentes. Os testes personalizados, que consistem em transplantar células do tumor humano para ratinhos, apenas podem ser realizados em alguns grandes hospitais ou centros oncológicos.

Como os ratinhos são, tal como nós, mamíferos, têm muitas semelhanças connosco em termos biológicos. Por este motivo, a resposta do tumor ao medicamento no ratinho é preditivo do seu comportamento no doente. No entanto, trata-se de um processo muito moroso, que não fornece respostas em tempo útil (o tumor demora meses a crescer no ratinho).

Pelo contrário, se as larvas de peixe-zebra revelarem ser um bom modelo para estes testes, torna-se possível determinar qual é a melhor quimioterapia a utilizar em cada caso em menos de duas semanas, concluem Rita Fior, Miguel Godinho Ferreira e os seus colegas.

Estudos anteriores já tinham mostrado que estes diminutos animais aquáticos poderiam de facto constituir um bom modelo para a farmacologia humana. E os resultados preliminares agora publicados pela equipa portuguesa provam-no. “Mostrámos pela primeira vez que o peixe-zebra e o ratinho respondem da mesma maneira aos tratamentos: com os mesmos fármacos obtemos os mesmos efeitos no ratinho e nas larvas de peixe-zebra”, explica Miguel Godinho Ferreira.

A história de uma ideia

Tudo começou em 2013 no Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) de Oeiras, quando uma colega comum aconselhou Rita Fior e Miguel Godinho Ferreira a falar um com o outro, porque percebeu que estavam ambos a pensar em coisas semelhantes. Ambos faziam – e fazem – investigação fundamental, mas queriam “poder ajudar pessoas já”, segundo as palavras de Miguel Godinho Ferreira.

Rita Fior, especialista em biologia do desenvolvimento, estuda os peixes-zebra e “ficava frustrada quando pensava que temos a tecnologia para pôr uma pessoa na Lua, mas não sabemos qual é o melhor fármaco a usar contra um tumor”, diz a própria.

Pelo seu lado, Miguel Godinho Ferreira, que se interessa pela evolução dos tumores, diz: “a minha preocupação, desde há muito tempo, era que os tumores mudam”. Sabe-se não só que um tumor maligno pode ser muito heterogéneo – o que faz com que a quimioterapia não seja eficaz contra todas as células tumorais –, mas também que os tumores evoluem com o tempo.

Tudo isto dificulta ainda mais a escolha terapêutica. “Nalguns casos, a taxa de eficácia das quimioterapias pode ser baixa, por vezes rondando os 35%”, acrescenta Miguel Godinho Ferreira. “Isto quer dizer que alguns doentes

Pelo seu lado, Miguel Godinho Ferreira, que se interessa pela evolução dos tumores, diz: “a minha preocupação, desde há muito tempo, era que os tumores mudam”. Sabe-se não só que um tumor maligno pode ser muito heterogéneo – o que faz com que a quimioterapia não seja eficaz contra todas as células tumorais –, mas também que os tumores evoluem com o tempo.

Tudo isto dificulta ainda mais a escolha terapêutica. “Nalguns casos, a taxa de eficácia das quimioterapias pode ser baixa, por vezes rondando os 35%”, acrescenta Miguel Godinho Ferreira. “Isto quer dizer que alguns doentes oncológicos correm o risco de tomar medicamentos inadequados e que os enfraquecem, e sem um teste não há forma de saber quem irá beneficiar.”

Voltando à história, numa das primeiras conversas que tiveram, os dois cientistas concordaram no objetivo: transplantar células tumorais humanas diretamente para os peixes, sem as cultivar previamente no laboratório (o que também as altera). O seu intuito era simular o tumor nas larvas da forma mais semelhante possível ao que acontece no corpo da própria pessoa.

O projeto suscitava segundo eles bastante ceticismo, mas na altura, Miguel Godinho Ferreira foi selecionado para receber uma bolsa internacional do Howard Hughes Medical Institute (HHMI) para jovens cientistas. “O HHMI deu- me dinheiro para fazer investigação em ideias fora do ‘mainstream’ e também para chamar quem eu quisesse a trabalhar comigo”, lembra.

Foi assim que, durante o primeiro ano, o projeto decorreu no IGC. Mas Miguel Godinho Ferreira já estava em contacto com o Centro Champalimaud, onde, dada a especialização do seu Centro Clínico em cancro e a sua atividade de investigação, poderiam beneficiar das melhores condições possíveis para testar o seu modelo em doentes submetidos a quimioterapias.

“A Fundação Champalimaud acarinhou o projeto dado o seu potencial translacional [transposição da investigação fundamental para a aplicação clínica] e prometeu-nos apoio financeiro”, salienta ainda o investigador.

Quando Rita Fior e colegas se instalaram no CCU, em 2014, tornou-se possível dar início a uma fase mais avançada do projeto. Sobretudo porque o novo laboratório ficou instalado mesmo ao lado do serviço de anatomia patológica do Centro Clínico (onde são analisadas as biópsias dos doentes) e que Rita Fior passou a ter acesso à farmácia do hospital.

Isso tem-lhe permitido ficar totalmente integrada nos circuitos do hospital, transplantando para as larvas fragmentos dos tumores dos doentes e utilizando nos peixes exatamente os mesmos protocolos de quimioterapia que são administrados à pessoa. “A quimioterapia que a Rita testa nas larvas é o resto da que foi administrada ao doente e que normalmente volta para a farmácia e é descartada”, salienta Miguel Godinho Ferreira (que atualmente também trabalha no IGC).

Cinco doentes

Os resultados sucederam-se a partir daí. A equipa, que inclui clínicos e patologistas, descobriu – como se pode ler no artigo agora publicado – que bastavam pequenas diferenças não aparentes entre tumores para que fossem precisos fármacos diferentes para os tratar. Mais ainda, os cientistas confirmaram que uma única mutação num gene chamado RAS – e conhecido por estar muitas vezes alterado nos tumores – bastava para alterar a resposta do tumor ao tratamento. “Obtivemos uma resolução incrível”, diz Miguel Godinho Ferreira, “uma sensibilidade ao nível do alelo [variante de um gene]!”

“Já existiam alguns estudos independentes sobre este tipo de abordagem no peixe-zebra,” explica Rita Fior. “O que é novo no nosso trabalho é que nós testámos o modelo para ver se conseguia detetar diferenças mesmo pequenas, fizemos o ‘screening’ das opções terapêuticas disponíveis para testar a sua eficácia, comparámos os peixes com os ratinhos e fizemos um estudo experimental preliminar com amostras de doentes.”

Na última parte do novo estudo, os cientistas compararam de forma preliminar as previsões fornecidas pelas larvas para cinco doentes. “Transplantámos para peixes as massas tumorais provenientes de cinco doentes com cancro colorectal dos Centro Clínico Champalimaud e do Hospital de Amadora/Sintra”, refere Rita Fior.

Após a cirurgia, os doentes com cancro colorectal costumam ser submetidos a uma quimioterapia, de forma a reduzir as probabilidades de reincidência do cancro. E o que os cientistas fizeram foi submeter os avatares desses cinco doentes à mesma quimioterapia e comparar a resposta ao tratamento no peixe com a resposta na pessoa.

“Houve dois doentes para os quais os tumores nas larvas não responderam à quimioterapia escolhida”, diz ainda Rita Fior. E de facto, em concordância com os nossos resultados, pouco tempo depois, esses doentes sofreram uma recidiva.” Pelo contrário, outros dois doentes, cujos avatares responderam ao tratamento, “encontram-se bem até agora”, diz Miguel Godinho Ferreira.

Resumindo: o teste funcionou, neste pequeno estudo, em quatro dos cinco casos.

A fase seguinte deverá consistir em fazer o mesmo tipo de comparações em centenas de doentes para ver se o poder preditivo do teste se confirma, o que poderá demorar cerca de dois anos. “Se tudo correr bem, vamos poder informar os oncologistas do resultado das várias terapias nos avatares; serão sempre eles a ter de escolher o tratamento, mas poderão fazê-lo com base em testes individuais”, diz Miguel Godinho Ferreira.

“O nosso sonho” conclui, “é desenvolver um ‘antibiograma’ para o cancro. Tal como é corrente nos dias de hoje para as infeções bacterianas, nós antevemos obter uma espécie de matriz da eficácia dos vários fármacos para cada doente, que permita aos médicos escolher a terapia mais indicada a cada pessoa.”

 

Comunicado de Imprensa/SO

 

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