Sequenciação terapêutica no cancro da próstata resistente à castração: na senda da individualização

O cancro da próstata resistente à castração metastático (CPRCm) permanece um desafio após a terapêutica tripla (terapêutica de privação androgénica, agente dirigido ao receptor de androgenio [ARTA] e docetaxel), que melhora a sobrevivência em cenários hormono-sensíveis, especialmente em doentes de alto volume. A progressão subsequente exige estratégias de sequenciação, baseadas no perfil do doente e em alguns biomarcadores.

As opções para CPRCm incluem: ARTA (abiraterona, enzalutamida), quimioterapia (cabazitaxel e, em casos específicos, reexposição ao docetaxel), radiofármacos (Lu-PSMA-617 para doentes PSMA-positivos, rádio-223 para doença exclusivamente óssea) e terapêutica baseada em biomarcadores (inibidores da PARP para mutações HRR, imunoterapia em casos MSI-H).

Ensaios como o TROPIC e o CARD favorecem o cabazitaxel após terapêutica com docetaxel, relegando para um segundo plano a reexposição a ARTA. O Lu-PSMA-617, aprovado com base no ensaio VISION, oferece benefícios significativos para doentes PSMA-positivos pós docetaxel, com os dados do ensaio THERA-P a colocarem em perspetiva a sua utilização face ao cabazitaxel, podendo, desta forma, ser utilizado antes ou após este último. Além disso, o rádio-223, suportado pelo ALSYMPCA, mantém-se relevante em doentes com metastização exclusivamente óssea, em casos selecionados.

O olaparib (com o ensaio PROfound) abriu portas para a medicina de precisão em doentes com mutações nos genes envolvidos na reparação do ADN por recombinação homóloga (HRR), sendo o uso de inibidores da PARP expandido por ensaios como o PROpel, TALAPRO-2 e MAGNITUDE, em associação com ARTA. Nos doentes com mutações HRR, existe sinergismo entre as duas classes e alguma evidência de superioridade face à quimioterapia, pelo que poderá ser a opção primordial nestes casos. Para os doentes MSI-H/dMMR, o pembrolizumab também surge como uma opção promissora, conforme demonstrado no ensaio KEYNOTE-158, que levou à aprovação deste fármaco, de forma agnóstica à patologia, pela FDA.

A escolha da sequência ideal depende do perfil do doente e deve ser individualizada, com o objetivo final de prolongar a sobrevivência.

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