“É preciso educar para os efeitos da retinopatia pigmentar, para que se criem redes de suporte…”

O oftalmologista recebeu, em 2023, juntamente com o investigador Henrique Alves, 300 mil euros para desenvolver um tratamento para uma doença rara hereditária da retina, com o projeto “EYS on gene editing for retinitis pigmentosa 25”. O valor do prémio, atribuído pela Sociedade Europeia de Especialistas em Retina, foi o mais elevado de sempre.

O que é a retinopatia pigmentar?
A retinopatia pigmentar (retinitis pigmentosa) é uma doença rara de origem genética que envolve a retina e tem uma prevalência de 1:4000 indivíduos. Caracteriza-se por uma perda progressiva de células fotorrecetoras, um tipo de células essencial para a nossa visão. A retina humana tem dois tipos de células fotorrecetoras: os bastonetes e os cones. A retinopatia pigmentar é uma distrofia de bastonetes-cones já que, numa primeira fase, há perda de bastonetes e, mais tarde, há perda de cones. A doença é extremamente heterogénea, quer do ponto de vista clínico, quer do ponto de vista genético. Isto faz com que dois indivíduos com a doença possam ter idade de início dos sintomas, rapidez de progressão e padrões de hereditariedade totalmente diferentes.

Na maioria dos doentes, a retinopatia pigmentar afeta unicamente a visão, mas em 25-30% dos casos há sintomas extraoculares, isto é, a pessoa desenvolve doença noutros sistemas ou órgãos – retinopatia pigmentar sindrómica.

Quais os sintomas?
Os sintomas são diferentes ao longo da vida e, como referido anteriormente, podem variar significativamente entre doentes.

O mais típico é terem início na adolescência com dificuldades em ver no escuro (nictalopia ou cegueira noturna) e limitações no campo visual, isto é, na visão periférica. Com a progressão da doença, estes sintomas podem tornar-se cada vez mais graves, impactando negativamente a vida dos indivíduos afetados e comprometendo a sua autonomia. Em estádios avançados, a visão central, visão de cores e a visão de contraste também ficam comprometidas, secundariamente à morte dos fotorrecetores do tipo cones.

Quais são as principais causas genéticas da retinopatia pigmentar?
Há mais de 100 genes associados à retinopatia pigmentar, o que contribui para a sua heterogeneidade. A doença pode ser transmitida de forma autossómica recessiva (com forte associação à consanguinidade), autossómica dominante (com um risco de transmissão de 50% à descendência) ou ligada ao cromossoma X (afetando os homens de forma substancialmente mais grave que as mulheres). A causa genética mais prevalente é diferente nas várias regiões do mundo, salientando a importância de caracterizar geneticamente a população nos diversos países. Em Portugal, existe uma base de dados nacional que serve de registo clínico e genético para distrofias hereditárias da retina (grupo de doenças onde se inclui a retinopatia pigmentar), o IRD-PT (retina.com.pt). Através deste registo, conseguimos saber que o gene EYS é a causa genética de retinopatia pigmentar mais prevalente em Portugal.

“Há mais de 100 genes associados à retinopatia pigmentar, o que contribui para a sua heterogeneidade”

Como é feito o diagnóstico da retinopatia pigmentar?
O diagnóstico é inicialmente clínico, isto é, com base na história, sintomas e exames complementares de diagnóstico. Com esta suspeita, o médico especialista em oftalmogenética solicita um teste genético que permite um diagnóstico definitivo, também designado de diagnóstico molecular. Em alguns casos (até 20-25%), o teste genético é inconclusivo. Isto não significa que a pessoa não tem retinopatia pigmentar, é apenas uma limitação dos testes genéticos disponíveis atualmente. Com a constante evolução que observamos nesta área, a repetição do teste uns anos mais tarde (com técnicas mais modernas e abrangentes), poderá revelar a causa genética da retinopatia pigmentar.

Quais os tratamentos disponíveis para a retinopatia pigmentar?
Infelizmente, há muito poucas opções terapêuticas neste momento. No final de 2017, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou a primeira terapia génica para uso em Oftalmologia – voretigene neparvovec – para doentes com mutações no gene RPE65, um dos genes que pode causar retinopatia pigmentar. A European Medicines Agency (EMA) aprovou o medicamento para uso na Europa em 2018 e, em Portugal, o Infarmed aprovou-o no início de 2021. Na ULS Coimbra, o primeiro centro de tratamento em Portugal, já foram tratados 15 doentes com este tratamento inovador. Contudo, os casos elegíveis para tratamento são apenas a ponta do icebergue, já que o gene RPE65 corresponde apenas a 2-5% dos casos de retinopatia pigmentar. Para todos os outros genes, não existe nenhuma terapêutica aprovada que permita travar a progressão da doença ou reverter a perda visual já instalada. Ainda assim, há muitíssimos ensaios clínicos a decorrer, com terapias genéticas e não genéticas, que esperemos que venham a possibilitar a aprovação de novos tratamentos num futuro próximo.

Até lá, o que podemos oferecer aos nossos doentes é uma vigilância apertada e o tratamento de potenciais complicações da doença como os erros refrativos (passíveis de corrigir com óculos ou lentes de contacto), a catarata (que pode ser operada), o edema macular cistóide ou as doenças da interface vítreo-retiniana. Mais importante ainda, é a referenciação a uma consulta de hipovisão, para que o doente possa maximizar a sua visão residual através do uso de ajudas óticas para perto e para longe (como lupas ou telescópios), treino de orientação e mobilidade (bengala verde ou bengala branca) e suporte psicológico.

Quais são os principais desafios enfrentados pelos pacientes com retinopatia pigmentar?
Como em qualquer doença crónica e progressiva, o momento do diagnóstico é um choque para qualquer doente. É preciso aprender a aceitar a doença e a viver com ela, estando ciente do impacto que terá ao longo da vida. Devido à limitação da visão periférica, a maioria dos doentes com retinipatia pigmentar acaba por deixar de conduzir, criando uma dependência de terceiros. A própria deambulação pode ser muito difícil quando a pessoa tem só um resquício de visão central. Além disso, com a progressão da doença da periferia para o centro, surge limitação da visão central, afetando a leitura, o reconhecimento de caras, etc. Tratando-se de uma deficiência invisível, as demais pessoas (familiares, colegas de trabalho, etc) muitas vezes não compreendem a doença e desvalorizam as queixas. É preciso educar para os efeitos desta doença, para que se criem redes de suporte que permitam a integração e inclusão em escolas e ambientes de trabalho.

Quais são as perspetivas futuras para o tratamento da retinopatia pigmentar?
Neste momento, há muita investigação laboratorial e vários ensaios clínicos já a decorrer com várias opções terapêuticas. A terapia génica, tal como desenvolvida para o gene RPE65, está a ser testada para muitos outros genes. Por outro lado, há um crescente interesse em terapias gene-agnostic, isto é, terapias independentes do gene causador. Isto pode abrir portas a que muito mais doentes possam ser tratados. Os resultados disponíveis são ainda muito preliminares, mas animadores. Uma outra área de investigação é a terapêutica com células estaminais, tendo por objetivo renovar a população de células que morreram com a doença.

Quais os objetivos do projeto “EYS on gene editing for retinitis pigmentosa 25”?
Com este projeto que foi recentemente galardoado com uma bolsa de investigação da sociedade europeia de especialistas de retina (EURETINA), pretendemos aplicar uma tecnologia inovadora – gene editing – para a correção de um defeito genético específico que observamos numa grande percentagem de doentes portugueses com retinopatia pigmentar associada ao gene EYS. Estamos numa fase ainda muito embrionária, mas, caso consigamos validar os nossos resultados in vitro (isto é, em laboratório), pretendemos avançar posteriormente para um ensaio clínico em humanos.

Sílvia Malheiro

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