9 Nov, 2022

ATTR-CM: Olhar além da insuficiência cardíaca e suspeitar, para diagnosticar e tratar mais precocemente

Ao contrário do que até há bem pouco tempo se preconizava, a miocardiopatia amiloide por transtirretina (ATTR-CM) pode não ser uma doença assim tão rara. A cada vez maior atenção dada a esta patologia – fruto de avanços recentes e significativos ao nível do diagnóstico e da terapêutica – tem vindo a contribuir para um aumento da sua prevalência. A importância de olhar além da insuficiência cardíaca (IC), suspeitar, diagnosticar e tratar precoce e adequadamente a ATTR-CM mereceu destaque no simpósio organizado pela Pfizer, no passado dia 4 de outubro, no âmbito do 28.º Congresso Nacional de Medicina Interna.

“O tempo que medeia entre o aparecimento de sintomas e o diagnóstico de ATTR-CM pode ir até quatro anos, o que é manifestamente muito. É tempo perdido no acesso à única terapêutica atualmente indicada e disponível para esta patologia e na oportunidade de melhorar o prognóstico do nosso doente”.

O alerta partiu da especialista de Medicina Interna do Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho e Professora da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Prof.ª Doutora Joana Pimenta, que moderou o debate promovido pela Pfizer, em Vilamoura, sobre a importância de olhar para o doente além da IC, conhecer as “red flags” e suspeitar de ATTR-CM, de forma a diagnosticar e tratar o mais precocemente possível estes doentes.

Quando suspeitar de cardiomiopatia amiloide?

Coube à especialista de Medicina Interna e coordenadora da clínica multidisciplinar de IC- GEstIC – do Centro Hospitalar Universitário do Porto (CHUP), Dr.ª Irene Marques, responder a esta pergunta, na sessão que decorreu no terceiro dia de trabalhos do 28.º Congresso Nacional de Medicina Interna.

Para tal, a médica elencou as características dos doentes em que a ATTR-CM é mais frequente e perante as quais essa suspeita deve levantar-se. Desde logo, os doentes com IC, uma vez que a IC é, por si só, uma pista para pensar em cardiomiopatia amiloide, sobretudo na IC com fração de ejeção preservada (FEp). De acordo com a especialista, “alguns estudos estimam que a prevalência de ATTR-CM ronda os 10 a 13% como etiologia da IC. Sabemos que nestes doentes existe, sobretudo, disfunção diastólica devido a infiltração das paredes do ventrículo esquerdo pelas fibrilas amiloides e que, em fases mais tardias da doença, pode mesmo haver redução da fração de ejeção e até miocardiopatia dilatada”.

Também deve ser levantada a suspeita nos doentes que apresentam alterações do ritmo – nomeadamente bloqueios auriculoventriculares – sobretudo em idades mais jovens e sem patologia estrutural cardíaca significativa. A este respeito, a internista do CHUPorto referiu que “são frequentes os doentes que já nos chegam com pacemaker implantado e que apresentam alterações da condução associadas a fibrilhação auricular (FA)”. Segundo a preletora, “há um estudo que abrangeu mais de 300 doentes que mostra que a FA é muito frequente na ATTR-CM, atingindo cerca de 69% destes doentes”.

Os doentes idosos com estenose aórtica – muito frequentes nas clínicas de IC e na prática clínica dos internistas – são outro grupo que deve levar o médico a investigar a possibilidade de ATTR-CM, na medida em que a evidência mostra uma associação clara (na ordem dos 16%) entre esta e as estenoses aórticas graves.

As “red-flags” que não podem ser ignoradas

Há um conjunto de sinais e sintomas, e de achados – quer da história, quer do exame físico, quer de exames auxiliares de diagnóstico – que, de acordo com a Dr.ª Irene Marques, constituem “red-flags” no que concerne à suspeita de uma etiologia de IC relacionada com amiloidose.

Entre esses achados, destaca-se a hipotensão, ortostática ou “de novo”, seja num doente previamente hipertenso que fazia terapêutica e deixou de a tolerar, seja num doente previamente normotenso – alterações do eletrocardiograma, nomeadamente ao nível da condução; valor de NT-proBNP desproporcionalmente elevado para o grau de alteração estrutural que o ecocardiograma mostra.

“Em relação a outras apresentações não-cardíacas sabemos que há várias etiologias para a cardiomiopatia amiloide e para a ATTR-CM – que pode ser wild type ou por doença genética – e que estas manifestações não são iguais para todas as etiologias”, sublinhou a médica, acrescentando que “se tivermos uma miocardiopatia amiloide como ponto de partida numa doença genética/familiar, podemos ter quadros de polineuropatia, alterações autonómicas/gastrointestinais que podem fazer-nos pensar nessa etiologia quando encontramos hipertrofia ventricular esquerda (HVE) no ecocardiograma”.

Outra “red flag” é a síndrome de túnel cárpico, nomeadamente bilateral. Segundo a internista do CHUPorto, esta “tem uma associação muito forte com a ATTR-CM, sobretudo na sua forma wild type, sabendo-se que pode anteceder o diagnóstico de ATTR-CM em cerca de 10 anos”. Inclusivamente, há estudos que mostram “que mesmo quando os doentes fazem cirurgia para libertar o nervo mediano, 10% dos doentes já tinham deposição de substância amiloide nos tecidos moles daquela zona do punho”, adiantou a especialista.

Como se processa a marcha diagnóstica?

Na presença de sintomas e de um quadro clínico sugestivo de ATTR-CM, é preciso confirmar a suspeita, avançando com o processo de diagnóstico.

“O eletrocardiograma é o exame que, por excelência, nos dá logo algumas pistas”, explicou a Cardiologista e Coordenadora da Unidade de Miocardiopatias do Hospital de Santa Marta, Prof.ª Doutora Sílvia Aguiar.

De acordo com a especialista, “a FA é extremamente frequente na amiloidose e em cerca de 30% dos doentes acontece uma discrepância entre a voltagem do QRS e a hipertrofia encontrada na imagem. Todos já encontrámos doentes com cardiopatia hipertensiva que têm hipertrofia no ecocardiograma e critérios de hipertrofia no eletrocardiograma. Isto não acontece em alguns doentes com amiloidose, porque o aumento da espessura da parede que vemos no ecocardiograma não é uma verdadeira hipertrofia dos miócitos, mas sim uma deposição extracelular das fibrilas. E, portanto, como não há uma verdadeira hipertrofia dos miócitos isso não se traduz no aumento da voltagem do QRS”, esclareceu.

No ecocardiograma, os achados mais paradigmáticos em doentes com ATTR-CM são a HVE, “muitas vezes descrita com aparência brilhante no septo intraventricular e espessamento das válvulas auriculoventriculares”, sublinhou a preletora, adiantando que “é raro, à exceção da estenose aórtica, estes doentes terem doença valvular grave. Ou seja, a estenose aórtica é um fenómeno paralelo, estando as válvulas mitral e tricúspide por vezes infiltradas por fibrilas amiloides sem que isso condicione alterações hemodinamicamente significativas, e estando as válvulas auriculoventriculares muitas vezes espessadas”.

Ainda no ecocardiograma, importa avaliar o padrão de strain longitudinal, destacou a médica. Isto porque, “sabemos que a deposição começa a fazer-se pelos segmentos basais e vai depois progredindo até ao apex. Assim, quando medimos o movimento longitudinal dos segmentos do ventrículo esquerdo, temos um apex que está poupado”.

Acrescentou ainda que a ressonância magnética (RM) embora não essencial para o diagnóstico de amiloidose cardíaca, é um exame por vezes requerido nos doentes com HVE em estudo. Os achados caraterísticos de ATTR-CM, na RM, incluem, segundo a Prof.ª Doutora Sílvia Aguiar, para além da hipertrofia do ventrículo esquerdo e ventrículo direito, hipertrofia do septo intrauricular, derrame pericárdico ligeiro e, por vezes, derrame pleural. No entender da cardiologista, “a RM tem uma grande vantagem face ao ecocardiograma: permite fazer caraterização tecidular, sendo que, tradicionalmente, a amiloidose apresenta valores elevados de T1 nativo e volume extracelular”. Atualmente, “conseguimos calcular o volume extracelular na parede do ventrículo esquerdo. A infiltração amiloide é extracelular/no interstício, pelo que o volume extracelular dos doentes com amiloidose cardíaca está muito aumentado. Também o realce tardio após administração de gadolínio é habitualmente muito difuso, o que remete para um miocárdio infiltrado”, esclareceu a médica do Hospital de Santa Marta.

Importância da cintigrafia óssea no diagnóstico da ATTR-CM

Perante os sintomas, em conjunto com eletrocardiograma e ecocardiograma sugestivos de ATTR-CM, qual o próximo passo na marcha diagnóstica?

A resposta foi dada pela Prof.ª Doutora Sílvia Aguiar: “Pedir dois exames em paralelo: a cintigrafia óssea e a exclusão do componente monoclonal por imunofixação sérica e urinária”.

Se a cintigrafia óssea for positiva, ou seja, se houver uma captação de radiofármaco a nível cardíaco que seja tão ou mais intenso que nos arcos costais, é sinal de que há infiltração por fibrilas de amiloide por transtirretina no miocárdio. Em paralelo, é sempre necessário excluir concomitância de amiloidose AL e, para tal, recorre-se à imunofixação sérica e urinária que, sendo negativa, confirma ATTR-CM.

A última etapa é um teste genético para distinção entre wild type e amiloidose por mutação genética do gene TTR.

Na larga maioria dos doentes, sobretudo no wild type, a biópsia miocárdica não é necessária, salientou a cardiologista. Este exame reveste-se de importância “quando temos cintigrafia positiva e componente monoclonal positiva. Aí sim, é preciso fazer uma biópsia miocárdica para perceber se a amiloidose é só por transtirretina ou se temos um componente AL cardíaco também”, adiantou.

“Outro aspeto fundamental, particularmente no nosso país, em que temos uma mutação fundadora, é que os doentes com amiloidose por transtirretina com mutação Val30Met têm a cintigrafia óssea negativa, o que não acontece na wild type. E aí se a nossa suspeita diagnóstica for ainda muito acentuada justifica-se a realização da biópsia miocárdica”, especificou a preletora.

Tratamento da ATTR-CM: O antes e o depois do Tafamidis

Na ATTR-CM, a rápida e adequada marcha diagnóstica é chave para o sucesso terapêutico.

Uma noção que foi partilhada neste simpósio pela médica Coordenadora da Clínica de Insuficiência Cardíaca do Hospital de S. Francisco Xavier e Professora da NOVA Medical School – Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa, Prof.ª Doutora Cândida Fonseca.

“Durante anos, tratámos as consequências, os sinais, os sintomas da ATTR-CM. Tratávamos a IC, porque estes doentes morrem de IC, por vezes de morte súbita”, recordou a especialista, explicando que “estes doentes não respondem aos fármacos exatamente como os outros doentes com IC de outras etiologias, pelo que há que evitar os bloqueadores adrenérgicos, na medida em que os doentes têm muitas vezes quadros disautonómicos exuberantes. Também não respondem bem aos IECA e aos ARA”. De acordo com a preletora, “o que era e continua a ser incontornável nestes doentes – que apresentam sintomas sistémicos – é o controlo da volémia, com os diuréticos a revestirem-se de enorme importância no tratamento desta população”.

Igualmente crucial é controlar o ritmo e tratar a FA e, seguramente, anticoagular. Apesar da idade avançada da maior parte dos doentes, os CDI também poderão ser uma opção, em casos selecionados de arritmias ventriculares, referiu a médica.

“Quando, há uns anos, tentámos perceber como poderíamos parar a produção da substância amiloide que não queremos que se deposite nos tecidos ou como é que se remove a amiloide dos tecidos, começámos por transplantar o fígado destes doentes, que é onde se produz a transtirretina patológica e, durante alguns anos, fizemo-lo com muita esperança de que, tal como acontece na evolução natural da patologia, o transplantado hepático só viéssemos a ter doença muitos anos depois”, relembrou, a respeito da terapêutica, a Prof.ª Doutora Cândida Fonseca. “E transplantámos muitos fígados com esta convicção, pondo até, por vezes e para doentes muito selecionados – nomeadamente jovens sem outras comorbilidades – a indicação para transplante de fígado e de coração, quando chegámos à conclusão que quando transplantávamos só o fígado, a cardiomiopatia progredia muito mais depressa do que esperávamos. Fomos ficando cada vez menos convencidos com este tratamento”, acrescentou.

Tafamidis: Eficácia e segurança evidenciadas no estudo ATTR-ACT

Na ótica da Professora Cândida Fonseca, há “dois grandes momentos de viragem” na história diagnóstica e terapêutica da ATTR-CM – a cintigrafia óssea e o Tafamidis, respetivamente.

Trata-se do único fármaco aprovado pela EMA com indicação na ATTR-CM, já disponível em Portugal. A sua eficácia e segurança foram avaliadas num grande estudo – o ATTR-ACT – que comparou doentes com cardiomiopatia amiloidótica a fazer 20 ou 80 mg de Tafamidis versus placebo.

“Os resultados deste estudo demonstraram uma redução da mortalidade por todas as causas em 30% e uma redução dos internamentos em 32% no braço Tafamidis”, salientou a especialista. A par da redução da mortalidade e da hospitalização, o Tafamidis foi ainda responsável por uma diminuição da morbilidade, com o ATTR-ACT a mostrar uma diminuição da progressão da incapacidade funcional medida pelo teste dos seis minutos de marcha e da qualidade de vida medida pelo Kansas City Questionnaire nos doentes medicados com Tafamidis quando comparado com o braço placebo.

Este estudo (inicialmente com a duração de 30 meses) teve um prolongamento até aos 51 meses em que se procurou perceber qual a dose mais correta de Tafamidis a prescrever a estes doentes, onde se evidenciaram os benefícios do Tafamidis 61mg, e que doentes devem ser selecionados para tratamento. “Os doentes em classe IV da NYHA foram excluídos do estudo, mas os de classe III foram incluídos. Este prolongamento permitiu demonstrar que, apesar de os doentes em classe I e II da NYHA terem tido uma diminuição da mortalidade em 44%, na verdade, os da classe III também tiveram uma diminuição da mortalidade versus placebo em 35%. Para quem tem uma esperança de vida curta é muito significativo”, salientou a Prof.ª Doutora Cândida Fonseca.

No que concerne à segurança, o ATTR-ACT mostrou que o Tafamidis é bem tolerado. Os efeitos secundários/acessórios mais frequentes são normalmente ligeiros a moderados, adiantou a médica, concluindo que “é preciso vigiar fundamentalmente a função hepática e a proteinúria”.

 

PP-VYN-PRT-0839
Data de preparação: outubro de 2022
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